免疫抑制ブタを用いた薬効薬理試験ができます！

再生医療分野において、臨床外挿性の高い免疫抑制ブタを用いた薬効薬理試験が可能となりました。
お客様の臨床試験での成功確率向上に貢献いたします。

再生医療研究の分野では、ヒト細胞でつくられた再生臓器をヒトへ移植する前に、臨床と同じ手法での介入が可能な大型動物による有効性・安全性の検証が望まれています。一方、ヒトと大きさが近いブタにヒト細胞由来の再生臓器を移植した場合、異種移植によって生じる免疫応答の問題があり、本免疫不全ブタモデル開発以前は、ヒト細胞由来再生医療等製品のブタでの安全性・有効性の検証は困難と考えられていました。
Axcelead は、外科手術及び免疫抑制剤の薬物動態測定を基本とし、免疫抑制を個体毎のテーラーメードでコントロールした臨床外挿性が高い免疫抑制ブタを作製し、臨床試験の成功率を高めるようサポートをいたします。

免疫抑制ブタモデルの作製

• 外科的手術（胸腺及び脾臓摘出）および 免疫抑制剤の投与により免疫抑制状態にします。免疫抑制剤の投与用量は、ブタ末梢血単核球細胞を用いたin vitro 試験を基に設定し、投与後に目標血中濃度に達していることを確認します。
• 本モデルを用いて、異種移植やヒト細胞由来再生医療等製品の評価が可能となります。
• 病理評価による細胞生着、特異的な細胞マーカーを使用した細胞分化の程度を評価することができます。

病態モデルの作製例

◆ 免疫抑制心不全ブタモデル：

• 上記の免疫抑制ブタの左冠状動脈を結紮して、心不全を惹起するモデルを作製します。
• 3D エコーによる心機能評価ならびに細胞移植による有効性評価が実施可能です。

◆ 免疫抑制１型糖尿病ブタモデル：

• 上記の免疫抑ブタにストレプトゾトシンを処置し、1 型糖尿病モデルを作製します。
• 静脈内糖負荷試験などの評価ならびに細胞移植による有効性評価が実施可能です。

その他病態モデルの作製についてもご相談ください。

■ 免疫抑制ブタモデルの作製に関連する論文が「Nature research protocol Exchange」に公開されました
Axcelead の牧研究員、井垣研究員が共同執筆しています。
“Surgically produced, controllable immunocompromised pigs”
(Nature Research Protocol Exchange掲載情報)
Eiji Kobayashi et al., Posted 03 Oct, 2019

再生医療分野での活用例

International Society for Stem Cell Research (ISSCR) Annual Meeting（国際幹細胞研究会議）にて、免疫抑制ブタモデルに移植したヒトiPS細胞由来心筋細胞が心臓に生着した研究成果がポスター発表されました。
“A PHARMACOLOGICAL APPROACH FOR IMMUNOSUPPRESSION REGIMEN IN PIGS TO ACCEPT HUMAN iPSC-DERIVED CELLS”
田村 憲久（武田薬品工業株式会社 T-CiRAディスカバリー）、他
Axceleadの天野シニアディレクター、金子主席研究員、牧主任研究員、佐野主任研究員、濱田主任研究員が共同執筆しています。

<発表概要>

重症心不全患者は最終的には心臓移植しか助かる道がなく、新しい治療方法の開発が待たれている。その治療方法の１つとしてヒトiPS細胞由来心筋細胞移植が期待されている。小動物の心臓は人間の心臓と比較して心臓の大きさや心拍数が大きく異なるため、臨床での有効性を証明するためには大動物での薬効評価が求められている。ヒト由来細胞を生着させるためには免疫を抑制した大動物モデルを作製することが必須であるため、最適な免疫抑制剤の種類や投与量の検討を行った。臨床で使用されているカルシニューリン阻害薬のシクロスポリンとタクロリムスの比較を行ったところ、ブタ末梢血単核細胞増殖試験や血中薬物濃度測定試験の結果からブタではシクロスポリンの方が有効性が高いことが確認できた。免疫系の臓器を外科的に切除したブタにシクロスポリンを含む複数の免疫抑制剤を投与し、ヒトiPS細胞由来心筋細胞を心臓に移植したところ、約3週間後の心臓でヒト由来の心筋細胞が生着していることが確認できた。

<本研究で使用された、Axceleadの免疫抑制ブタモデルのここがすごい！>

• 複数の系統から採取した末梢血単核細胞を用いてin vitro増殖試験を行い免疫抑制剤の系統差を確認
  （薬剤応答性には種差だけではなく系統差もあり！）
• 上記のin vitro試験の結果と、各薬物の非結合型分率、血中/血漿中濃度比を用いて免疫抑制剤の目標血中濃度を算出
• In vivoにおいて目標血中濃度に到達していることを確認
  （In vivoでタクロリムスがAxceleadで設定した目標血中濃度に到達することはほぼ不可能であることを発見！）
• 最適な免疫抑制剤の投与に加えて、免疫系臓器（脾臓、胸腺）を除去して強力な免疫抑制状態を惹起し、免疫抑制モデルを作出
• 免疫抑制状態での長期飼育が可能
• ヒトiPS細胞由来心筋細胞の生着を確認

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