効率的な初期創薬を実現するKinase Platform

通常のキナーゼ初期創薬では材料調製からアッセイ系構築、HTSを経て、Lead Generation/Optimization(LG/LO) ステージで化合物の最適化をしながら細胞評価を実施し、絞られた化合物に対してキナーゼパネル試験を外注する流れが一般的で、最適化にかかる時間を除いても１年弱はかかるプロセスでした。Axcelead では、今回紹介するFocused libraryとMKP46を用いることで、選択性プロファイルを早い段階からモニターでき、短期間で効率的に選択的な最適化シーズを同定できるプラットフォームを整えています。
また、Axceleadにおいて独自に選択的な化合物の創出を試みており、123 kinaseについて選択的なツール化合物を同定しています。さらに50kinase については細胞でのターゲットエンゲージメントを確認しています。これらの情報はお客様への Integrated Drug Discovery サービスとして直接利用でき、HTSからリード同定まで通常1年弱かかるプロセスをスキップし、短期間で選択性の高い化合物を起点にLG/LOを開始できます。LG/LOのリード化合物創出と最適化では、これまでに70以上のキナーゼプロジェクトを遂行してきた経験とメドケム 、計算化学などのプラットフォームを駆使して効率的かつ最速のドラッグディスカバリーを実施いたします。

Kinase panel databaseと選択的ツール化合物A-SKIP

Axceleadでは、kinaseのATPポケットに結合するオリジナル蛍光プローブ化合物を使ったTR-FRETアッセイによるキナーゼパネル試験を実施しています。５年以上にわたり約320kinaseに対するパネル試験を継続しており、そのうち約6,500化合物はAxceleadが保有する化合物で独自に取得したデータです。そして、この大規模データをkinase創薬プラットフォーム構築に活用しています（お客様の創薬プロジェクトデータは使用しておりません）。これらの化合物の中から、高選択性、高活性の化合物群を見出しており、これらをA-SKIP (Axcelead Selective Kinase Inhibitor Profiler) と名付けて拡充を続けています。

創薬支援ツール① Kinase Focused library

一つ目の Kinase 創薬支援ツールはキナーゼパネルのデータを保有する化合物から約5,000化合物を集めたKinase Focused Libraryです。従って、新規キナーゼに対してスクリーニングを実施すると、過去データとの比較によって網羅的な選択性プロファイルが一挙に取得できます。テストケースとしてProtein Kinase “X” に対して小規模HTSを実施したところ、Kinase “X”の阻害活性だけを指標とすると10%を超えるヒット率で優先順位付けが難しかったものの、過去データとの比較によって選択性の高い化合物が5 化合物得られ、迅速に最適化研究の起点となる化合物の同定に成功しています。

創薬支援ツール② Mini Kinase Panel 46

網羅的なパネル試験はコストの問題で多検体に対して実施する事が困難でした。そこで、最適化初期の段階で多検体に対する優先順位付けができるように、320kinaseで実施していたパネル試験から得られる選択性の指標を、より少数のkinase数で再現する効率的な小規模パネル試験を構築するためにAI解析を活用しました。多様な化合物、多様なkinaseに対して頑健性のある結果が得られるよう、320kinaseレベルの選択性だけでなくkinase familyレベルでみた選択性も同時に再現できる46kinaseのセットを、社内で蓄積したデータを用いた最適化計算によりデザインしました。結果として320kinase の結果から得られる選択性スコアを R² =0.96で再現できる高性能な小規模パネル試験、キナーゼ阻害剤プラットフォーム (MKP46)が完成しました。

Kinase創薬はAxceleadにお任せを！

Axceleadでは多数のkinase創薬プロジェクトの経験と、kinase創薬をサポートするプラットフォームを保有しています。また、選択的なkinase阻害剤の創出を自社内で試みており、多数のkinaseに対してLead Generation / OptimizationをJump Startできるための準備を進めています。Kinase創薬に興味のある皆さん、ぜひ一度Axceleadまでお声かけ下さい！

キナーゼ創薬について動画でご紹介しています。

キナーゼ創薬はAxceleadにお任せ！選択的阻害剤から始めるジャンプスタート創薬：新社長 山田伸彦の「Axcelead解体新書」#12